Bases farmacológicas para o uso correto
Bases farmacológicas para o uso corretoAs gonadotrofinas hipofisárias luteinizantes (LH) e folículo estimulante (FSH) regulam o crescimento testicular, a espermatogênese e a esteroidogênese. O LH aumenta a síntese de AMPcíclico nas células intersticiais do testículo, o que aumenta a conversão de colesterol para estrógenos. O FSH promove a espermatogênese e aumenta a atividade da LH, aumentando a síntese de testosterona. Os andrógenos secretados pelas células intersticiais atingem os túbulos seminíferos e a circulação, virilizando o indivíduo12.
Nos mamíferos, a secreção de testosterona é pulsátil e regulada por retroalimentação negativa. Quando há deficiência de testosterona, ocorre estímulo do hipotálamo que, através da secreção de hormônio liberador de gonadotrofinas, estimula a glândula pituitária a liberar LH e FSH, aumentando a síntese de testosterona12. O excesso de testosterona suprime a secreção de ambas gonadotrofinas, diminuindo a produção endógena do hormônio e da espermatogênese e levando a atrofia testicular12. Outros estímulos também podem interferir neste ciclo. Há aumento significativo da testosterona plasmática após períodos de estresse agudo como em competições, no entanto, este aumento não traz implicações para os testes de urina antidoping13.
A testosterona não é sustância ativa; na circulação age como pró-hormônio na formação de duas classes de esteróides: andrógenos 5-a- reduzidos (dihidrotestosterona), que são mediadores intracelulares da maioria das ações androgênicas, e estrógenos (estradiol), que potencializam alguns efeitos androgênicos, enquanto bloqueiam outros12. A testosterona é convertida em vários outros metabólitos ativos como estradiol, androsterona, 3-a-hidroxi-5-b-androsta-17-ona e androstenediona.
As substâncias ativas, inclusive metabólitos reduzidos (5-a-redutase) atravessam a membrana celular e ligam-se com alta especificidade e baixa afinidade a receptores citoplasmáticos para esteróides. O complexo droga-receptor é translocado para o núcleo e liga-se à cromatina, induzindo a transcrição do RNA e a produção de proteínas específicas e ocasionando seus efeitos12.
Todos os esteróides anabolizantes sintéticos e semi-sintéticos comercializados são derivados da testosterona2,12,14. Estas substâncias são produzidas por indústrias farmacêuticas no hemisfério norte. Também existem laboratórios ilegais e que suprem o “mercado negro”3. Para fins de doping, os EAA são geralmente usados por via oral ou parenteral. No entanto, estão descritas diversas tentativas de uso clínico e de abuso com as mais variadas formas de administração destas drogas: via retal, implante de cápsulas, nasal, transdérmica12 para suplantar o metabolismo de primeira passagem no fígado.
Para minimizar ou excluir o metabolismo hepático, a própria indústria farmacêutica também estudou modificações na estrutura molecular dos compostos, originando três grupos de derivados: A) ésteres do grupo 17- b- hidroxil; B) a alquilados na posição 17-a; C) com o anel esteróide alterado1. A alquilação e a alteração do anel esteróide são usadas preferencialmente nas preparações via oral (etinilestradiol, fluoximeterona, metandrostenolona, oximetolona, metiltestosterona, stanozolol). A alquilação na posição 17-a retarda marcadamente a metabolização hepática, aumentando a efetividade oral14. Estes derivados têm boa absorção gástrica, sendo excretados rapidamente devido a sua meia-vida curta, sendo altamente potentes, porém mais tóxicos ao fígado do que os injetáveis. A esterificação é útil nas preparações parenterais (ciprionato ou propionato de testosterona, nandrolona)1,15. A esterificação do grupo 17-b-hidroxil com ácidos carboxílicos diminui a polaridade da molécula tornando-a mais solúvel nos veículos lipídicos para preparações injetáveis de liberação lenta do esteróide na circulação e, ocasionam menor toxicidade hepática que os orais, além de terem menor potência. Mas, quanto maior a cadeia carbônica do éster, mais lipossolúvel se torna o esteróide e mais prolongada sua ação4. Os ésteres 17-b-hidroxilados da testosterona que têm mais longa duração de ação, como o enantato e o cipionato de testosterona, são as preparações mais efetivas, seguras e práticas disponíveis para o tratamento da deficiência de testosterona8.
Nem todos produtos citados estão sendo comercializados legalmente no Brasil, podendo-se encontrar preparações contendo ciprionato, decanoato, undecanoato ou propionato de testosterona, nandrolona, metiltestosterona e oximetolona, por exemplo15.
As diferenças farmacocinéticas também são de importância em relação aos testes antidoping. Um terço de todas as substâncias banidas detectadas nos testes antidoping de instituições credenciadas junto ao Comitê Olímpico Internacional no início dos anos 90 era constituído de EAA. A testosterona, nandrolona metandienona, stanozolol e a metenolona foram as subtâncias mais frequentemente detectadas deste grupo, em ordem decrescente16. Os grupos de atletas olímpicos onde o abuso de EAA foi mais detectado foram os que fazem musculação e em levantadores de peso ou arremessadores de peso. Por outro lado, é clamado que em outras situações com menos controle legal, há maior uso com fins recreacionais ou em musculação17. Estes testes são feitos em urina. Os EAA injetáveis, mais lentamente absorvidos e excretados, são mais facilmente detectáveis e por período de tempo mais longo após o uso em testes antidoping. Estas preparações podem ser identificadas até um mês após a descontinuação, enquanto que a dose oral permanece identificável por quatorze dias.